Note de lecture : SARS–CoV–2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro (2)

Nous poursuivons l'article du 21 novembre 2021 : Note de lecture : SARS–CoV–2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro (1).

L'endommagement du système de réparation de l'ADN humain par SARS-CoV-2

Jiang et Mei ont noté que bien que SARS-CoV-2 soit synthétisé dans le cytosol d'une cellule infectée, ils ont retrouvé 6 nucléo-acides des chaînes ORF1a et ORF1b ainsi que la S-protéine de SARS-CoV-2 dans le noyau. Par des moyens statistiques, ils ont pu établir le rôle des protéines de pointe S pour endommager le système de réparation de l'ADN humain. Pour le mécanisme de réparation des gènes humains DSB (DNA double-strand breaks), deux chemins sont connus [1] :

1. le chemin NHEJ (nonhomologous end joining),
2. le chemin HR (homologous recombination)

Jiang et Mei ont ensuite reconnus que "Seule la protéine de pointe pleine longueur a fortement inhibé à la fois la réparation NHEJ et HR" (notre traduction), de sorte que la protéine de pointe ne peut affecter le génome que dans des états qui ne sont pas de très longue durée. Ils ont alors cherché où se trouve la protéine de pointe lorsqu'elle est active pour attaquer le mécanisme de réparation du génome : "les protéines de pointe ne sont pas seulement enrichies dans la fraction membranaire cellulaire, mais sont également abondantes dans la fraction nucléaire, avec une expression détectable même dans la fraction liée à la chromatine" (notre traduction). Et les auteurs concluent que : "Ensemble, ces données montrent que la protéine de pointe pleine longueur du SRAS-CoV-2 inhibe la réparation des dommages à l'ADN en entravant le recrutement de la protéine de réparation de l'ADN" (notre traduction).

A ce sujet, Jiang et Mei ont vérifié que "La réparation des dommages à l'ADN, en particulier la réparation NHEJ, est essentielle pour la recombinaison V(D)J, qui est au cœur de l'immunité des cellules B et T [9]. À ce jour, de nombreux vaccins approuvés contre le SRAS-CoV-2, tels que les vaccins à ARNm et les vaccins contre l'adénovirus-COVID-19, ont été développés sur la base de la protéine de pointe pleine longueur [25]" (notre traduction).

Le problème de l'attaque contre l'immunité naturelle par la protéine de pointe pleine longueur

Jiang et Mei ont trouvé que l'attaque de la protéine de pointe pleine longueur de SARS-CoV-2 contre le mécanisme de réparation de l'ADN double brin du génome humain se double d'une attaque contre l'immunité des cellules B et T : "Bien qu'il soit discutable si le SRAS-CoV-2 infecte directement les précurseurs lymphocytaires [26,27], certains rapports ont montré que les cellules infectées sécrètent des exosomes qui peuvent délivrer l'ARN ou la protéine du SRAS-CoV-2 aux cellules cibles [28,29]. Nous avons également testé si la protéine de pointe réduisait la recombinaison V(D)J médiée par NHEJ. Pour cela, nous avons conçu un système rapporteur de recombinaison V(D)J in vitro selon une étude précédente [18] (Figure S5). Par rapport au vecteur vide, la surexpression de la protéine de pointe a inhibé la recombinaison V(D)J médiée par RAG dans ce système rapporteur in vitro (figure 4)." (notre traduction).

Par infection des lymphocites, il est ainsi prouvé que l'exosome libéré par la réparation NHEJ du génome humain puisse venir agresser les cellules B et T.Et cette agression est produite aussi bien par la protéine de pointe "pleine longueur" que par l'ARN vaccinal. Jiang et Lei concluent en écrivant : "Nous proposons un mécanisme potentiel par lequel les protéines de pointe peuvent altérer l'immunité adaptative en inhibant la réparation des dommages à l'ADN. " (notre traduction).

Possibilité dune agression de thymocytes et des cellules lymphoïdes

Jiang et Mei discutent ensuite un certain nombre d'hypothèses bien fondées sur leur travail sur la protéine S "full-length". Ils écrivent : "Bien qu'aucune preuve n'ait été publiée que le SRAS-CoV-2 puisse infecter les thymocytes ou les cellules lymphoïdes de la moelle osseuse, notre test de rapporteur V(D)J in vitro montre que la protéine de pointe a intensément entravé la recombinaison V(D)J. Conformément à nos résultats, les observations cliniques montrent également que le risque de maladie grave ou de décès avec COVID-19 augmente avec l'âge, en particulier les personnes âgées qui sont les plus à risque [22]. Cela peut être dû au fait que les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 peuvent affaiblir le système de réparation de l'ADN des personnes âgées et par conséquent entraver la recombinaison V(D)J et l'immunité adaptative." (notre traduction).

Le rôle des vaccins Covid dans la dégradation de l'ADN hulmain et du système immunitaire

Sur la question des vaccins, Jiang et Mei sont très nets : " En revanche, nos données fournissent des détails précieux sur l'implication des sous-unités de protéines de pointe dans la réparation des dommages à l'ADN, indiquant que les vaccins à base de pointes pleine longueur peuvent inhiber la recombinaison de V(D)J. Nos résultats fournissent des preuves que la protéine de pointe détourne la machinerie de réparation des dommages à l'ADN et la machinerie immunitaire adaptative in vitro. Nous proposons un mécanisme potentiel par lequel les protéines de pointe peuvent altérer l'immunité adaptative en inhibant la réparation des dommages à l'ADN. " (notre Traduction).

Causes de décès des personnes âgées frappées par la Covid

Jiang et Mei estiment qu('il est possible que le mécanisme de destruction de la réparation de l'ADN et l'extinction de l'immunité provoquerait le décès des personnes âgées frappées par la Covid : "Bien qu'aucune preuve n'ait été publiée que le SRAS-CoV-2 puisse infecter les thymocytes ou les cellules lymphoïdes de la moelle osseuse, notre test de rapporteur V(D)J in vitro montre que la protéine de pointe a intensément entravé la recombinaison V(D)J. Conformément à nos résultats, les observations cliniques montrent également que le risque de maladie grave ou de décès avec COVID-19 augmente avec l'âge, en particulier les personnes âgées qui sont les plus à risque [22]. Cela peut être dû au fait que les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 peuvent affaiblir le système de réparation de l'ADN des personnes âgées et par conséquent entraver la recombinaison V(D)J et l'immunité adaptative. " (notre traduction).

Une cause de l'inneficacité et de la toxicité des actuels vaccins Covid

Jiang et Mei critiquent ensuite les vaccins Covid actuellement distribués en occident et expliquent leurs faible efficacité et certains de leurs dangers : "En revanche, nos données fournissent des détails précieux sur l'implication des sous-unités de protéines de pointe dans la réparation des dommages à l'ADN, indiquant que les vaccins à base de protéines de pointe pleine longueur peuvent inhiber la recombinaison de V(D)J dans les cellules B, ce qui est également cohérent avec une récente étude selon laquelle un vaccin à base de protéines de pointe complètes induisait des titres d'anticorps inférieurs par rapport au vaccin à base de RBD [28]. " (notre traduction).

De nouveaux vaccins Covid mieux ciblés sur la zone RBD du génome de SARS-CoV-2

Jiang et Mei font enfin plusieurs suggestions pour le futur des vaccins Covid : "Cela suggère que l'utilisation d'épitopes antigéniques de la protéine de pointe comme vaccin contre le SRAS-CoV-2 pourrait être plus sûre et plus efficace que la protéine de pointe pleine longueur. Ensemble, nous avons identifié l'un des mécanismes potentiellement importants de la suppression du SRAS-CoV-2 de l'hôte adaptatif de la machinerie immunitaire. De plus, nos résultats impliquent également un effet secondaire potentiel du vaccin à base de protéine de pointe complètes. Ce travail améliorera la compréhension de la pathogenèse du COVID-19 et fournira de nouvelles stratégies pour concevoir des vaccins plus efficaces et plus sûrs." (notre tradcution).

Notes

[1] Dans Mao et al; : Comparison of nonhomologous end joining and homologous recombination in human cells

La rupture de l'ADN double brin (DSB) est une lésion dangereuse de l'ADN. Si elles ne sont pas réparées, les DSB entraînent une perte massive d'informations génétiques, des aberrations chromosomiques ou la mort cellulaire. Les deux voies principales pour la réparation des DSB, qui diffèrent par les exigences de fidélité et de modèle, sont la jonction d'extrémité non homologue (NHEJ) et la recombinaison homologue (HR) [1]. NHEJ modifie les extrémités cassées de l'ADN et les ligature sans tenir compte de l'homologie, générant des délétions ou des insertions [2]. En revanche, HR utilise une matrice d'ADN non endommagée pour réparer la cassure, conduisant à la reconstitution de la séquence d'origine [3]. (notre traduction)